miércoles, 17 de junio de 2015

Principios de genética

      Evidentemente, si hablamos de genética, bueno será recordar resumidamente algunos de sus principios elementales. No se si ustedes lo necesitan, pero yo no puedo continuar si no recapitulo  mis conocimiento sobre el tema, aunque sean básicos. Para ello recurrimos al resumen de las Dras. Merche Serrano y Mª Antònia Vilaseca. Equipo Guía metabólica, Unidad de Metabólica del Hospital Sant Joan de Déu, Barcelona.

    La base de todos estos genes son los nucleótidos o cada una de las unidades que forman los ácidos nucleicos, el ácido desoxirribonucleico (DNA) y el ácido ribonucleico (RNA). Los nucleótidos están formados por una base nitrogenada, una pentosa (azúcar cíclico de 5 átomos de carbono) y un grupo fosfato, unidos por enlaces covalentes (fuertes).


     Las bases nitrogenadas son purinas (adenina y guanina) y pirimidinas (timina, citosina y uracilo). En el ácido desoxiribonucléico (DNA) la pentosa es la desoxiribosa, mientras que en el ácido ribonucléico (RNA) es la ribosa.




¿Cómo se disponen los nucleótidos para formar el DNA?

     Los nucleótidos del DNA se disponen en dos largas cadenas enrolladas en espiral, estructura llamada doble hélice. Esto se debe a que las bases tienen la capacidad de aparearse formando pares de bases: adenina con timina y citosina con guanina. Adquieren así el aspecto de una escalera en donde los peldaños son dos bases apareadas, mientras las pentosas y los grupos fosfato se disponen verticalmente en los laterales.




     El DNA se localiza, en general, en el núcleo celular (DNA nuclear o nDNA), aunque una pequeña parte se halla en la mitocondria (DNA mitocondrial o mDNA).

    El DNA contiene la información genética que codifica para la síntesis de todas las proteínas celulares, de manera que cada célula de un individuo contiene el mismo DNA que las demás.

    El DNA de un individuo es igual en todas sus células, debido a su capacidad para replicarse, es decir, hacer copias de sí mismo. Esto se debe a que cada cadena de la doble hélice del DNA puede hacer una copia de ella misma, duplicando la cadenas de nucleótidos. De esta forma, cuando una célula se divide, cada nueva célula tiene una copia idéntica del DNA de la célula inicial o primitiva.

      Llamamos gen a la unidad de material genético que aporta la información necesaria para la síntesis de una proteína. También se conoce como una secuencia de nucleótidos en la molécula de ADN (o ARN, en el caso de algunos virus) que contiene la información necesaria para la síntesis de una macromolécula con función celular específica, habitualmente proteínas pero también ARNm, ARNr y ARNt.



     Un gen está formado por una larga cadena de nucleótidos, en la que se distinguen exones e intrones. Los exones son las regiones codificantes que van a proporcionar la información para la síntesis de una proteína, mientras que los intrones son regiones no codificantes, que se hallan intercaladas en el gen y tienen otras funciones.

     El gen es considerado la unidad de almacenamiento de información genética y unidad de la herencia, pues transmite esa información a la descendencia. Los genes se disponen, pues, a lo largo de ambas cromátidas de los cromosomas y ocupan, en el cromosoma, una posición determinada llamada locus. El conjunto de genes de una especie se denomina genoma. Los genes están localizados en los cromosomas en el núcleo celular.



Una célula humana contiene unos 80.000 genes (Veremos como en este tema no se ponen de acuerdo). Fuente: Guía metabólica



El ser humano presenta 23 pares de cromosomas en sus células somáticas: 22 autosomas y un par de cromosomas sexuales (dos X en el caso de las mujeres y un cromosoma X y un Y en el caso de los varones)



Cada ser humano tiene aproximadamente 30.000 genes (otros dicen que en una célula hay 80.000, ver abajo) que determinan el crecimiento, el desarrollo y el funcionamiento de nuestros sistemas físicos y bioquímicos. Sin embargo, otros científicos dicen que tenemos en torno a los 140.000. Los investigadores de la Universidad de Ohio, en Estados Unidos, ha estimado que el número de genes se sitúa cerca de los 66.000. 



La hormiga Myrmecia pilosula, macho tan sólo tiene 1 cromosoma, y la hembra 2.


El protozoario Aulacantha scolymantha, con 1600 cromosomas en sus células, es la especie con el mayor número de cromosomas



Diagrama esquemático de un cromosoma eucariótico ya duplicado y condensado (en metafase mitótica). (1) Cromátida, cada una de las partes idénticas de un cromosoma luego de la duplicación del ADN. (2) Centrómero, el lugar del cromosoma en el cual ambas cromátidas se tocan. (3) Brazo corto. (4) Brazo largo. Fuente: Wikipedia



Vista general de los cromosomas y su aspecto cambiante dentro de las células: (a) Célula sin dividirse, obsérvese la red de cromatina y el nucléolo intensamente teñido; (b) núcleos preparados para la división celular, puede observarse que la cromatina se ha condensado; (c) Células en distintos estadios de división mitótica, se pueden observar que la cromatina se ha terminado de condensar y se han formado los cromosomas. En un ápice de raíz de cebolla, observado con 800 aumentos. Fuente: Wikipedia




     Cada gen tiene 2 copias posibles llamadas alelos, uno de ellos procedente del padre y el otro de la madre. La expresión final de un gen será el resultado de la interacción de los 2 alelos.

     El genoma humano contiene entre 26.383 y 39.114 genes, según la codificación realizada con un 99,96 por ciento de fiabilidad por los científicos de la empresa privada Celera Genomics (Aquí). Normalmente, los genes se encuentran distribuidos en 46 cromosomas (23 pares) dentro de nuestras células. 


      En los seres humanos, el DNA de cada una de nuestras células se organiza en un cariotipo formado por 23 pares de cromosomas que contienen aproximadamente 25,000 genes. En total, la molécula de DNA completa de una sola célula mide alrededor de 2 metros de longitud. Intentemos ahora hacer el siguiente cálculo: si en nuestro cuerpo existen (como promedio) alrededor de 50 billones de células y cada una posee 2 metros de DNA, ¿cuál es la longitud total del DNA existente en todas nuestras células?. La respuesta es asombrosa: 100,000 millones de kilómetros, o lo que es lo mismo, la longitud conjunta del DNA de todas las células del cuerpo humano equivale a 8.6 veces el diámetro del sistema solar (11,580 millones de kilómetros).



      Los pares del 1 al 22 son iguales en hombres y mujeres y se conocen como autosomas. El par número 23 está compuesto por los cromosomas que determinan el sexo. Las mujeres tienen dos cromosomas X y los hombres un cromosoma X y un cromosoma Y.   Los espermatozoides y las células ováricas son diferentes de las demás células del organismo. Estas células reproductivas tienen sólo 23 cromosomas independientes cada una. Cuando un espermatozoide y un óvulo se combinan, al comienzo del embarazo, forman una célula nueva con 46 cromosomas. El ser humano resultante es genéticamente único y su diseño está determinado por el padre y la madre en partes iguales.





Diagrama esquemático de un gen corto, dentro de la estructura en doble hélice del ADN que, al comprimirse, va formando un cromosoma (derecha). Se trata de un gen eucariota (el procariota carece de intrones). Las proteínas se codifican solo en los exones.

     Un intrón es un fragmento de ADN que está presente en un gen pero que no codifica ningún fragmento de la proteína. Los intrones son eliminados en el proceso de maduración del ARN.




     Los exones son los fragmentos del gen que codifican aminoácidos de la proteína mientras que los intrones son fragmentos del gen que se encuentran separando los distintos exones y no codifican aminoácidos. En un primer momento de la transcripción la información genética pasa del ADN al ARN y se produce un ARN inmaduro que contiene una copia exacta del gen, con exones e intrones. En el proceso de maduración del ARN que ocurre en el núcleo se eliminan los intrones y se pegan los exones para formar un ARN maduro que ya puede salir del núcleo hacia el citoplasma. Aunque puede parecer que los intrones no sirven para nada ya que son desechados en este proceso, esto no es cierto ya que en muchas ocasiones contienen importantes señales reguladoras del gen. Por otra parte, su existencia permite que los genes sean modulares y se puedan combinar los exones de diversas maneras produciendo proteínas diferentes con un mismo gen. Por último, esta modularidad ha sido un factor muy importante en la evolución de los genes.

     El DNA es el encargado de recoger la información genética para formar una proteína. La información genética está contenida en un código formado por los cuatro nucleótidos (adenina, guanina, timina y citosina), que forman codones (conjuntos de tres bases).

     Las diferentes combinaciones de tres nucleótidos (codones) determinan un determinado aminoácido de la proteína en formación (por ejemplo, la combinación UCG determina que el aminoácido que corresponde sea una serina) o para un símbolo (comienzo o parada de la secuencia de la proteína, por ejemplo UAG determina que se acaba la lectura del gen).

     Se expresa en forma de sus iniciales:

Adenina (A)
Citosina (C)
Guanina (G)
Timidina (T) (en el caso del DNA) o  Uracilo (U) (en el caso del RNA).




      El código genético es la “pauta de lectura”, la secuencia de estos nucleótidos del DNA que determina la secuencia de aminoácidos de una proteína, de igual forma que las letras del alfabeto dispuestas en un cierto orden forman palabras y frases.

     El DNA contenido en el núcleo de una célula es, pues, como una enciclopedia donde se halla recogida la información que heredamos de los padres y que determina en gran parte cómo somos y cómo funciona nuestro organismo.




      La expresión de un gen es un proceso complejo y muy bien controlado. Consta de dos fases principales: la transcripción y la traslación.

     La transcripción génica es el proceso por el que la información contenida en un gen del DNA es transferida a un RNA mensajero (mRNA). Se le llama así porque transfiere el mensaje del DNA (nDNA) para formar una proteína en el citoplasma.

    La transferencia de información desde el DNA hasta la formación de una proteína (proceso de transcripción génica) se realiza mediante diversas formas de RNA.

    La información de mRNA se transfiere de la siguiente manera. Las secuencias de los exones del DNA se transcriben para formar el RNA mensajero (mRNA). A un determinado nucleótido del DNA le corresponde otro complementario del RNA. Así se van formando las cadenas de mRNA por complementariedad, mientras se “lee” el DNA. De esta forma el RNA contiene toda la información génica del DNA necesaria para la formación de la proteína.



Fuente: bio1510

     En el proceso de formación del mRNA se eliminan los intrones del DNA, en un proceso de empalme (o splicing), manteniéndose en el mRNA sólo la información de los exones del DNA, que codifican para la proteína.

     Y ¿en qué consiste la traslación génica? ¿Cómo se forman las proteínas?

    Se forman en los ribosomas celulares [complejo formado por proteínas y ácido ribonucleico (RNA)] a partir de la información contenida en los genes. El ribosoma, es capaz de descifrar el código de la secuencia de bases del mRNA y traducirla a la cadena de aminoácidos de una determinada proteína.

     Como decíamos antes, cada codón (secuencia de tres bases) codifica para un aminoácido o para una señal (el inicio o final de una proteína).



    ¿Qué es una proteína? Es una molécula compleja formada por una cadena de aminoácidos, que se unen formando secuencias específicas. Existen 20 aminoácidos proteinógenos (que forman parte de las proteínas) que se unen uno a otro en distinto orden en forma de cadenas.

    Según la secuencia de aminoácidos característica de cada proteína, las cadenas adquieren una forma tridimensional en el espacio, que les permite realizar correctamente su función.





     La cadena de aminoácidos debe pasar por ciertas transformaciones antes de ser una proteína funcional, como el plegamiento o la glicosilación (unión de azúcares a la proteína) que se producen en otras estructuras celulares.

    ¿Dónde se forman las proteínas? Se forman en los ribosomas celulares [complejo formado por proteínas y ácido ribonucleico (RNA)] a partir de la información contenida en los genes.




    ¿Qué funciones tienen las proteínas? Las proteínas pueden tener diversas funciones en el organismo: pueden ser enzimas, transportadores, hormonas, proteínas estructurales o de membrana, anticuerpos, etc…

    ¿Una vez formadas las proteínas ya pueden funcionar correctamente? Deben dirigirse a la diana (órgano o tejido) en donde tienen su función. Algunas proteínas cuando dejan el ribosoma ya están listas para funcionar, pero otras deben modificarse de diferentes formas en el retículo endoplásmico y aparato de Golgi, añadiendo diversos radicales que permitirán su traslado a las dianas y su correcta función.

    Entre las transformaciones más importantes se hallan la glicosilación, fosforilación, acetilación, etc…



      El DNA o cromatina se organiza en unos corpúsculos que se denominan cromosomas. Los humanos tenemos 46 cromosomas (23 pares de cromosomas). De ellos, un cromosoma de cada par (es 23 cromosomas) los heredamos de la madre y la otra mitad del par del padre. 




    De forma rápida, podemos recordar que llamamos gen a cada fragmento de DNA que contiene las instrucciones para sintetizar (formar) una proteína. En cada cromosoma hay cientos de genes. Pero no todos están "activos" a la vez. Hay un proceso de lectura de ese DNA a partir del cual se forma una molécula intermedia, el RNA (ácido ribonucleico).

     Ese RNA es capaz de salir del núcleo para formar una proteína. La lectura de la cadena de RNA para formar una proteína viene determinada por un código: el código genético.






¿Qué es una mutación?

     A los cambios estables en la cadena de DNA que son capaces de ser heredados, se les conoce  como mutaciones. Es una alteración estable en un gen (capaz de ser heredada), que causará una alteración en la síntesis de la proteína que codifica.



    Las mutaciones realmente transcendentes para la descendencia son las que están presentes u  ocurren en las células germinales (óvulos y espermatozoides). Las mutaciones que se producen entonces pueden dar lugar a pequeños cambios, grandes cambios (causando enfermedad: mutaciones patógenas) o ser silentes.


Fuente: educastur

     La mutación que heredamos de nuestros padres se le llama mutación heredada, a la que se da en el individuo sin que haya un progenitor con la misma mutación, se le conoce como mutación de novo. En los seres multicelulares, las mutaciones solo pueden ser heredadas cuando afectan a las células reproductivas. Una consecuencia de las mutaciones puede ser, por ejemplo, una enfermedad genética. Sin embargo, aunque a corto plazo pueden parecer perjudiciales, las mutaciones son esenciales para nuestra existencia a largo plazo. Sin mutación no habría cambio, y sin cambio la vida no podría evolucionar.

Tipos de mutaciones

Las mutaciones pueden darse en tres niveles diferentes:

Molecular (génicas o puntuales): Son mutaciones a nivel molecular y afectan la constitución química de los genes, es decir a la bases o “letras” del DNA.

Cromosómico: El cambio afecta a un segmento de cromosoma (de mayor tamaño que un gen), por tanto a su estructura. Estas mutaciones pueden ocurrir porque grandes fragmentos se pierden (deleción), se duplican, cambian de lugar dentro del cromosoma.

Genómico: Afecta al conjunto del genoma, aumentando el número de juegos cromosómicos (poliploidía) o reduciéndolo a una sola serie (haploidía o monoploidía) o bien afecta al número de cromosomas individualmente (por defecto o por exceso), como la trisomía 21 o Síndrome de Down.




    Se dice que una persona es homozigota para un gen, cuando posee dos alelos idénticos para ese gen, por el contrario, si es heterozigota para un gen significa que los dos alelos son distintos.




    Según la forma de expresión del gen, los caracteres pueden ser dominantes (se expresa en el hijo cuando hay un solo alelo mutado procedente de uno de los padres) o recesivos (se necesitan dos alelos mutados del mismo gen para que el carácter se exprese en el hijo).




En el caso de la fenilcetonuria (PKU), la herencia es recesiva, significa que para que el niño tenga PKU debe tener 2 alelos mutados en el gen PAH, uno procedente del padre y el otro de la madre, tanto si las mutaciones son iguales o diferentes.



En el cromosoma 12 se encuentra el gen PAH (Fenilalanina hidroxilasa). Fuente: Guía metabólica

    Ocupémonos de una mutación elegida al azar para comprender más sobre sus mecanismos. La fenilcetonuria, también conocida como PKU, es un trastorno del metabolismo: el cuerpo no metaboliza adecuadamente un aminoácido, la fenilalanina, por la deficiencia o ausencia de una enzima llamada fenilalanina hidroxilasa. Como consecuencia, la fenilalanina se acumula y resulta tóxica para el sistema nervioso central, ocasionando daño cerebral.

    Esta mutación en un polimorfismo, es decir, son pequeños cambios en el material genético que mostramos todos en cada gen, en este caso el gen PAH de la PKU. Estos cambios no tienen significación clínica, es decir, que también se encuentran en la población general que no sufre la enfermedad.




     Por ejemplo, si vuestro hijo/a tiene 2 mutaciones:

c.1208C>T (p.A403V) y c.441+5G>T (p.IVS4+5G>T):

     La mutación c.1208C>T (p.A403V)-> significa que existe un cambio de una C (citosina) por una T (timina) en la posición 1208 del gen PAH (el gen mutado en la PKU). Citosina y timina son 2 bases o compuestos que forman parte del DNA o material genético.

    Un cambio en el DNA se traducirá en un cambio en la proteína PAH para la que codifica. Es decir, p.A403V significa que la proteína enzimática PAH muestra un cambio de una alanina (A) por una valina (V) en la posición 403. Alanina y valina son 2 aminoácidos que forman parte de todas las proteínas. Al cambiar, hacen que la PAH tenga una forma diferente en el espacio, impidiendo su correcto funcionamiento. La PAH no transforma bien la fenilalanina en tirosina, la fenilalanina se acumula a nivel cerebral produciendo toxicidad y por tanto la enfermedad.

     La mutación c.441+5G>T (p.IVS4+5G>T) consiste en lo mismo ya explicado pero en posiciones diferentes del gen y de la proteína enzimática PAH. En este caso la mutación está localizada en una parte del gen que se llama intrón, por eso la nomenclatura es un poco diferente. Decimos que el niño muestra estos cambios en heterozigosis porque tiene diferentes mutaciones en el gen PAH.

      Si además, se encontraron los polimorfismos c.696A>G (p.Q232Q); c.1155C>G (p.L385L) y c.1066-236C>T en homozigosis, esto quiere decir que vuestro hijo los tiene en los dos alelos, una copia heredada de cada progenitor, ya que son cambios comunes, pero sin que eso tenga más consecuencias para él.

Related Posts Plugin for WordPress, Blogger...